化学原料合成的工艺操作性

 1、引言

化学原料的合成均是通过实验室合成、逐级放大，走向工业化规模的大生产。对于工业化大生产，工艺可操作性一般涉及：工业设备及工艺操作本身。

2、硬件条件

2.1温度控制方式

实验室控温

油浴、水浴、低温反应装置、液氮等

车间控温

大部分工厂的大部分反应使用的传热介质都是水或蒸汽，也就是在-20℃~110℃。如果工艺要求温度高于110℃，那就需要更换成导热油加热，整个设备也需要更换，要衡量能否接收这个代价；低温情况，大部分使用的是冰盐浴降温，通常的下限是-30℃，实际只能达到-20℃，如果要求温度更低就得采用深冷的方式，也需要更换设备和介质。

极高与极低的温度会提高工艺成本，所以在选择路线的时候应该尽量选择那些温度在-20℃~110℃的合成工艺。

2.2压力控制

一般的反应釜能承受2~3个大气压，不过有些氢化反应要求十几个甚至几十个大气压力，这样就需要到专门的氢化车间进行生产，氢化车间的管理成本比普通车间高，危险系数也比较高。在小试研究的时候一定要根据自己工厂的实际情况来作分析，不可盲目选择不适合的条件。 

2.3介质的pH值

反应釜分类：搪玻璃釜、不锈钢釜、钛釜。

搪玻璃釜：不能在高温+强碱性条件下使用

不锈钢釜：不能在高温+强酸性条件下使用，

钛釜：价格昂贵，不是一般的工厂能承受的。

所以在工艺优化的时候一定要注意反应条件是否太苛刻而不能符合工厂的现状。 

2.4危险物质的使用

这一点本来可以归入工艺本身的问题，不过这也与国内目前的设备、管理有关系，故将其归纳入硬件本身的问题。

严格管制物料：二氯亚砜、酰氯、三氯氧磷、氢化钠、氢化钙等。

禁止使用的物料：金属钠、金属钾、金属锂、氟化氢等极危险、极不稳定、剧毒的物质。

3工艺操作本身

3.1分离纯化方法

常规方法：大多数工业化生产数量特别巨大，所以中间体、产品的纯化只能通过萃取、洗涤、结晶等工业可行的办法。

柱层析分离：年产量小于50kg，月产量小于10kg，并且实在找不到常规纯化方法。

制备液相分离：极难分离的物质，如多肽、蛋白质。

3.2后处理的物理分离方法

所谓物理分离其实就是指“固-液分离”和“液-液分离”，工厂不能做到“固固分离”。

所谓“固-液分离”就是指将体系中的固体和液体分开，这又有两种，一种是产品在固相中，另一种是产品在液相中。

“液-液分离”其实就是分液，也有两种，一是产品在重相中，另一种是产品在轻相中。

离心

主要考虑固体颗粒大小。对于离心过程来讲，固体颗粒是越大越好，如果能像白砂糖那样，离心将非常方便，如果颗粒像面粉那样细，离心会非常困难。对于一般的在10~100μm的颗粒，离心都是可以顺利进行的，粒径小于10μm的离心就会比较困难，这时应该积极调整工艺，尽量增大颗粒的粒径。

过滤

就是将溶液中的固体杂质去除的过程，首先体系中的固体不能太多，其次是固体颗粒不能太细，否则将会造成过滤器堵塞，过滤器一般过滤的是干燥溶液所使用的干燥剂、精制前脱色用的活性炭等少量的固体。

如果体系中固体很多，但是所要产品又在溶液相中，可以通过离心获得，不过此时收集的是滤出液。

分液

主要考虑的是产品在重相还是轻相中，还有萃取次数。理想的萃取、分液只进行一次，如果要多次萃取、洗涤，就必须考虑到产品之后进行的反应。

例如：如果要将产品从水里用有机溶剂萃取出来，如果要萃取三次，建议使用二氯甲烷，因为二氯甲烷比水重，分液后水层仍在反应釜中，方便下一次萃取；如果萃取一次，建议使用甲苯，分液后所要的产品就在釜中，简单处理后就能进行下一步反应，此时如果使用二氯甲烷，放出釜的二氯甲烷溶液还涉及到一个转釜的过程，会造成产品损失。 

小试研发中考虑问题很多，任何不能符合工业操作要求的分离方法都是无法实现的。

例1：某中间体是通过蒸干溶剂后用勺子从瓶里挖出来，这样的处理在实验室里做克级得还可以，但是工业生产无法实现，工人不可能爬到反应釜中拿铲子将产品铲下来。

例2：某种固体从溶液中析出来的，但是该固体见空气很不稳定，于是实验者采用的方法就是倾倒上层清液的方法来得到固体，这个在生产中也是不能实现的，反应釜是固定的，不能实现挪动。

还有很多的例子，这里也不可能一一列举。 

3.3精制过程

国内的药厂都有专门的精制车间（称为“精烘包”），只有从精制车间出来的产品才能上市销售，这当然是中国目前的一个现状，也就是说没有在精制车间进行精制的产品，哪怕质量再高也是不能直接销售的。

精制车间必须实现人货分流，与一般车间不同的是，精制车间的所有物料都必须通过专门的管道输送（普通车间可以直接输送固体材料）。人为搬运固体进入精制车间是不符合GMP管理要求的，所有固体产品应当在一般车间先使用适当的溶剂溶解后输送至精制车间的反应釜中进行结晶。

不得不说，有的产品找不到一个合适的结晶条件，这是要开动脑筋想一些巧妙的方法，完全是可以达到GMP管理规范的。

4一些需要注意的工艺条件

4.1溶剂的选择

尽量选择价格低廉、毒性较小、工业化易得的溶剂，也就是常见的溶剂，它们有：水、甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF、乙腈、丙酮、THF、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷等。

杜绝使用I类溶剂。

禁止使用乙醚，因为乙醚危险性太高，极易爆炸。

杜绝使用石油醚作为反应溶剂。

离目标产物越近的步骤，越要使用毒性低的溶剂。

精制过程最好使用III类有机溶剂。

尽量避免混合溶剂，选择单一溶剂为佳。

4.2传热速度与温度控制

工业化条件下的温度控制不像实验室里那样方便，一般都是通过冷热水不断交换来实现温度控制的，这需要工人凭经验完成。

传热速度

有一些工艺要求的升温和降温的速度过快，工厂的设备无法满足这样的传热速度，这种工艺就是不实际的工艺，是应该被淘汰的工艺。一般的化学反应对传热速度没有那么敏感，建议工艺研究人员一定要把升、降温速度和产品质量的关系研究清楚再下结论，不可盲目要求如此苛刻的条件。有些工艺可能确实需要急剧的升温或降温，工厂还是有办法实现的，加热时可以采用温度更高的传热介质（如：水蒸汽）或温度更低的冷却介质（如：冰盐水），但是这种方法对于温度控制的精度很难把握。

控温精度

实验室里控温精度可以达到±1°

工业反应釜是达不到这个精度的，所以开发的工艺必须给出一个明确的温度范围，这个范围可以比较窄，但是不能是一个点。

技术非常熟练的工人能够达到的控温精度为±2°，一般工人能达到±5°，小试研发中必须要有设定温度±5°的实验数据，这个数据还得进行多次重复。如果要求的控温精度在±5°之内，还必须在±5°之内选择不同的温度点进行多次实验，用详细的实验数据证明控温范围的合理性，如果控温精度小于±1°，这种工艺凭经验也能实现，不过产品质量的波动可能会很大，建议调整工艺参数。

回流状态

很多反应都需要在回流的溶剂中进行，比如二氯甲烷沸点为40°，原则上只要外文高于40°就能使得体系回流，只是说外温高回流剧烈，外温低回流缓慢。

大部分的回流反应与外温关系不是很大，可能的关系是反应的快慢，温度高，可能反应终点提前到来，温度低一些延长时间也能达到同样的效果。

不过有的反应却是和外温有很大关系，它要求外温也在某一个范围内，比如要求其控制在60~65°，这种工艺就不是一个具有竞争力的工艺，它要求使用昂贵的设备，不是一般的工厂能够实现的。如果遇到这种情况，建议开发人一定要做好详细的实验数据总结，能够避免的应该尽量避免。

4.3搅拌

搅拌是使得反应体系充分混合、传热均匀的必要方式，与实验室的玻璃瓶不同，工业生产的搅拌都使用的是各种类型的搅拌桨。常规的搅拌形式有锚式、桨式、涡轮式、推进式、框式等，搅拌装置在高径比较大时，可用多层搅拌桨，特殊产品甚至会使用较为复杂的MIG式搅拌。

在小试研发过程中可能不太会关注搅拌桨类型的选择，但是工业化生产的时候会根据反应规模、体系的粘度、温度等实际情况选择最适合的搅拌类型，小试研究过程应注意记录反应体系的这些参数（定性也可以，但是不能不理会），为顺利通过中试节省时间。

5总述

小试阶段对工艺的研究和对之后工业生产的考虑，在转向工业化生产进程中占有举足轻重的地位。因此，要时刻注意到工艺的可行性及可操作性。